Karijeru je započeo u pozorištu kao glumac, a potom i kao režiser. Brodvejski debi ostvario je u predstavi “Smrt trgovačkog putnika”, a ta uloga donela mu je nagradu Emi kada je predstava ekranizovana. Njegov filmski debi bio je više nego uspešan - uloga u ostvarenju “Mesta u srcu” donela mu je prvu nominaciju za Oskara. Nizale su se zapažene uloge u filmovima “Carstvo sunca” Stivena Spilberga, “Staklena menažerija” Pola Njumana, Bertolučijev “Čaj u Sahari”. Uloga okrutnog Vikonta u filmu “Opasne veze” Stivena Frirsa donela mu je popularnost i pažnju šire javnosti, a uloga psihotičnog ubice u filmu “Na vatrenoj liniji” donela mu je drugu nominaciju za Oskara, kao i nominaciju za Zlatni globus.
Da poseduje odličan smisao za humor Malkovič je pokazao kada je prihvatio ulogu u kultnom filmu “Biti Džon Malkovič” u kome glumi samog sebe. Scenarista Čarli Kaufman izjavio je da je scenario od početka bio zamišljen isključivo sa Malkovičem u glavnoj ulozi, zbog specifične enigmatične energije koju ovaj glumac poseduje. I zaista, Malkovič se proslavio svojom jedinstvenom pojavom i očaravajućom glumačkom izvedbom, najčešće u ulogama negativaca ledenog pogleda. Ipak, nije zaobilazio ni komedije, pa će tako ostati zapamćen i po ulogama u akcionoj komediji “RED” i filmu “Spaliti posle čitanja” braće Koen. Iako je tokom bogate karijere ostvario preko 70 uloga, Malkovič je i dalje i te kako aktivan u Holivudu, a nedavno smo ga gledali u Netfliksovim hitovima “Bird box” i “Velvet buzzsaw”.
Osim što glumi i režira, Malkovič je producirao nekoliko nezavisnih filmova koji su vremenom postali kultni hitovi - između ostalog “Džuno” i “Ghost world”. Napisao je i scenario za kratki film “100 godina” koji je režirao Robert Rodrigez, a koji je zatim zapečaćen i planirano je da bude prikazan 18. novembra 2115. godine. Malkovič je prava renesansna ličnost, jer se osim filma bavi i muzikom, ali i modnim dizajnom.
